【原文标题】 Long-term administration of nicotinamide mononucleotide mitigates age-associated physiological decline in mice

【标题翻译】长期服用烟酰胺单核苷酸能减缓小鼠年龄相关的生理减退

【文献作者】Kathryn F. Mills， Shohei Yoshida， Liana R. Stein，1，§ Alessia Grozio， Shunsuke Kubota， Yo Sasaki， Philip Redpath， Marie E. Migaud， Rajendra S. Apte， Koji Uchida， Jun Yoshino， and Shin-ichiro Imai

【发布杂志】Cell Metabolism

【发布时间】2016.12

【影响因子】21.567

【文献解读】

研究显示在啮齿动物和人类中，胰腺、脂肪组织、骨骼肌、肝脏、皮肤和大脑等多个器官的NAD+含量会随着年龄的增长而下降，然而增强NAD+、NMN或NR的生物合成可预防衰老自然过程中的各种病理生理变化。为了验证这个观点，需要在正常条件下对野生型小鼠进行长期给药研究。

为了确定长期服用NMN是否对年龄相关的病理生理变化具有预防作用，作者在野生型小鼠中进行了为期12个月的研究，作者将小鼠分为3组，一组为对照，其它2组小鼠使用两种含不同剂量(100mg/kg/天或300mg/kg/天)NMN的饮用水，三组均使用普通饲料喂养。最终评估各种功能状况以及长期的安全性和毒性。

在这项研究中，作者证明长期服用NMN能够缓解野生型小鼠中与年龄相关的生理衰退。研究者在为期12个月的NMN给药中发现NMN具有以下特点:

1) 耐受良好，没有任何明显的有害作用。

作者评估对照组和干预组小鼠的各项生化参数(血细胞计数，血生化和尿常规)，发现任何剂量下均未检测到明显毒性迹象。

2) 抑制与年龄相关的体重增加。

作者评估小鼠生理参数发现NMN给药显著地抑制了与年龄相关的体重增加，且该现象具有剂量依赖性。在100和300mg/kg/天组中，体重减轻的平均百分比分别为4%和9%。

3) 增强食物摄入、氧气消耗、能量消耗和躯体活动。

作者研究中发现与对照组相比，NMN给药的小鼠显示出更高的食物摄入量，然而体重却更低，对此作者测量了小鼠的耗氧量，结果显示给药组耗氧量明显大于对照组，同时给药组小鼠的呼吸熵呈显著下降，表明NMN给药的小鼠将其主要能源从葡萄糖转换为脂肪酸。

4) 改善胰岛素敏感性和血脂水平。

作者在治疗的第3、6、9和12个月进行葡萄糖与胰岛素耐受测试和测量血浆脂质水平来评估NMN对葡萄糖和脂质代谢的影响。结果显示在所有时间点，对照组与NMN给药组之间的葡萄糖耐量没有观察到任何显著差异，三组之间未观察到血浆胰岛素水平的差异，NMN给药12个月后，给药物与对照组相比，给予NMN的小鼠胰岛素敏感性显着提高。NMN给药组的6个月后和12个月后，与对照组相比，给药组肝内甘油三酸酯水平(胰岛素抵抗的替代物)均较低。

5) 改善眼功能，骨密度和骨髓淋巴数量。

为评估长期服用NMN对视网膜反应的影响，作者对实验小鼠进行视网膜电图(ERG)分析，结果显示NMN给药的小鼠振幅明显高于未给药组，此结果显示NMN能防止眼部杆状细胞功能下降，同时作者使用改良的希尔默氏实验评价了对照组和实验组小鼠泪液的产量，结果显示给药组小鼠泪液的产量增加。除对眼功能的影响外，还观察到NMN给药小鼠的骨密度有显著的剂量依赖性增加。两种剂量的NMN给药也显著减少了中性粒细胞的数量，而300mg/kg/天的剂量增加了淋巴细胞的数量。

综上所述，NMN可有效缓解小鼠与年龄相关的生理衰退，同时没有任何明显的毒性或有害作用。NMN能抑制与年龄有关的体重增加，增强能量代谢，提高身体活性，改善胰岛素的敏感性和血脂水平，并可以改善眼功能和其他生理功能。NMN可防止关键代谢器官中与年龄相关的基因表达的变化，并增强骨骼肌中的线粒体氧化代谢和线粒体蛋白失衡。这些作用提示NAD+中间体预防和治疗人类衰老的潜力。

【文献总结】

在啮齿动物和人类中，体内的NAD+含量会随着年龄的增长而下降，而增强NAD+、NMN或NR的生物合成可预防衰老自然过程中的各种病理生理变化。本研究对野生型小鼠进行长期给药的试验。结果发现，NMN可有效缓解小鼠与年龄相关的生理衰退，同时没有任何明显的毒性或有害作用。NMN能抑制与年龄有关的体重增加，增强能量代谢，提高身体活性，改善胰岛素的敏感性和血脂水平，并可以改善眼功能和其他生理功能。这些作用提示NAD+中间体预防和治疗人类衰老的潜力。

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