【原文标题】Global Metabolic Shifts in Age and Alzheimer s Disease Mouse Brains Pivot at NAD+/NADH Redox Sites

【标题翻译】衰老和阿尔茨海默氏病小鼠大脑在NAD + / NADH氧化还原位点的总体代谢变化

【文献作者】Yue Dong， Gregory J. Brewer

【发布杂志】Journal of Alzheimer’s Disease

【发布时间】(2019) 119–140

【影响因子】3.909

【文献解读】

全世界有超过5000万人患有痴呆症(主要是阿尔茨海默病(AD))，目前尚无有效的治愈方法。根据2016年的一项调查显示，美国约有570万人患有AD，预计到2050年将增加到1380万人。年龄是神经退行性AD的最大危险因素。衰老和AD有一些共同的特征，包括神经退行性变、代谢缺陷、能量供应缺陷和炎症。抗AD的药物至今尚未研制成功，需要更深入的了解AD的发病机制来指导药物开发。今天我们分享的这篇文章就是想探讨一下，为什么越来越多的研究者将抗衰老的目光放在NAD+相关产品，人为补充NAD+是用于抗衰老和阿兹海默症的预防或治疗的理论基础是什么?

图表 1多种原因影响AD的发生

研究者通过比较正常小鼠和阿兹海默症模型鼠的整体能量代谢(包括糖代谢，脂肪酸代谢和氨基酸代谢)，以及两种小鼠大脑海马区的改变，得出了这样一个结论:烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+/NADH)的氧化还原状态，很大程度上决定了体内葡萄糖代谢是否彻底，换句话说就是机体能否有效的将能量利用。而能量代谢的变化导致衰老小鼠大脑不同区域的代谢改变，这些变化与情景记忆、短期和长期记忆、空间记忆和导航受损有关。

人们对AD代谢变化的兴趣主要集中于AD患者葡萄糖摄取的减少。一项对20名早发性阿尔茨海默型痴呆症(DAT)患者的研究显示，与未痴呆的受试者相比，其脑部葡萄糖摄取代谢率降低了50%，乳酸水平显著升高。NAD+/NADH的氧化还原状态随着年龄的增长更倾向于处于氧化状态，那么人为的干扰此种状态，则可能会在抗衰老、防痴呆上取得较理想的改变。

到这里可能有些读者有点云里雾里了，简单地说，我们机体需要供能才能正常工作。这个能量从哪里来呢?就是我们吃进去的饭里的糖、脂肪和蛋白质。糖作为机体最主要的功能物质，其分解产能的过程包括“糖酵解”分解为丙酮酸，丙酮酸进一步分解产生乙酰CoA，后者转换为柠檬酸后进入三羧酸循环(也叫柠檬酸循环)彻底氧化分解，释放大量能量，具体可以参考图2。在这个过程中，NAD+/NADH的状态将直接影响葡萄糖是否能被彻底氧化分解。衰老或者AD发病时，伴随着机体能量代谢的异常，虽然尚不确定是衰老或疾病引发能量代谢异常，还是能量代谢异常引发衰老和致病，但可以肯定的是，NAD+/NADH的氧化还原状态的确在衰老小鼠或AD模型鼠中产生很大的影响，而人为补充NAD+相关前体物质如NMN等，确实能够起到抗衰老，改善阿兹海默症小鼠症状的作用。

图表 2体内能量代谢过程概览

图表 3三羧酸循环

【文献总结】

糖作为机体最主要的功能物质，其分解产能，释放大量能量。在这个过程中，NAD+/NADH的状态将直接影响葡萄糖是否能被彻底氧化分解。衰老或者AD发病时，伴随着机体能量代谢的异常。虽然尚不确定是衰老或疾病引发能量代谢异常，还是能量代谢异常引发衰老和致病，但可以肯定的是，NAD+/NADH的氧化还原状态的确在衰老小鼠或AD模型鼠中产生很大的影响，而人为补充NAD+相关前体物质如NMN等，确实能够起到抗衰老，改善阿兹海默症小鼠症状的作用。

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【延伸阅读】

1.NAD+作为人体重要的辅酶，参与人体细胞的上千种反应，通过维持线粒体功能，激活DNA修复酶和Sirtuins家族来发挥抗衰老功能。但NAD+水平会随着人体年龄的上升而不断下降，因此人为干涉达到提高体内NAD+水平是目前抗衰老的一种理想的选择

1. 阿尔茨海默病(AD)

是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。病因尚不明确，主要与遗传和环境因素有关;表现出进行性认知功能障碍和行为损害;无法治愈，综合治疗可以减轻病情，延缓发展。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。65岁以前发病者，称早老性痴呆;65岁以后发病者称老年性痴呆。

3.三羧酸循环

(tricarboxylic acid cycle，TCA cycle)是需氧生物体内普遍存在的代谢途径。原核生物中分布于细胞质，真核生物中分布在线粒体。因为在这个循环中几个主要的中间代谢物是含有三个羧基的有机酸，例如柠檬酸(C6)，所以叫做三羧酸循环，又称为柠檬酸循环(citric acid cycle)或者是TCA循环;或者以发现者Hans Adolf Krebs(英1953年获得诺贝尔生理学或医学奖)的姓名命名为Krebs循环。三羧酸循环是三大营养素(糖类、脂类、氨基酸)的最终代谢通路，又是糖类、脂类、氨基酸代谢联系的枢纽。

参考文献:[1] Hoyer S (1998) Risk factors for Alzheimer’s disease during aging. Impacts of glucose/energy metabolism. J Neural Transm Suppl 54， 187-194

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