【原文标题】Endogenous Nampt upregulation is associated with diabetic nephropathy inflammatory-fibrosis through the NF-κB p65 and Sirt1 pathway; NMN alleviates diabetic nephropathy inflammatory-fibrosis by inhibiting endogenous Nampt
【标题翻译】糖尿病肾病炎症-纤维化通过NF-κB p65和Sirt1通路引发内源性Nampt上调，NMN可以通过抑制内源性Nampt减轻糖尿病肾病炎症-纤维化
【文献作者】Ye Chen， Yuzhen Liang， Tingting Hu， Riming Wei， Congjie Cai， Ping Wang， Lingyu Wang， Wei Qiao， Leping Feng
【发布杂志】Experimental and Therapeutic Medicine
【发布时间】2017.09
【影响因子】1.785
【文献解读】
作为糖尿病最严重的微血管并发症之一，糖尿病肾病(diabetic nephropathy， DN)大约可累及约40%的糖尿病患者。糖尿病患者发生肾脏损害时，会出现持续性蛋白尿，病情日趋严重，继而发展至终末期肾衰竭，是糖尿病患者死亡的危险因素之一，严重威胁人类健康。其中很大一部分患者最终将发展为终末阶段肾病，其病理特点是肾脏的进行性纤维化，迄今发病机制不清楚。因此，揭示DN纤维化的发病机制和寻找治疗靶点成为预防和治疗DN的重点。
烟酰胺磷酸核糖转移酶(nicotinamide phosphoribosyl transferase， Nampt)在DN的炎症-纤维化过程中发挥着重要作用。在哺乳动物细胞中，Nampt是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide， NAD)生物合成的限速酶。近年研究发现，在组织细胞内，Nampt能够同时作用依赖于NAD+的组蛋白去乙酰化酶(sirtuin type 1， Sirt1)和核因子-κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)的两种信号通路。Nampt通过这两个关键的信号分子相互协调和相互制约，在一定程度上决定着组织细胞的生理和病理乃至机体的健康与疾病状态。已被报道Nampt的增加会促使不同类型肾细胞中促纤维化分子的合成，抑制Nampt的表达是否有利于DN炎症性纤维化的治疗尚不十分清楚。
研究表明，糖尿病大鼠肾脏Sirt1表达量明显降低，乙酰化的NF-κB和炎症因子的水平明显上升，在给予Sirt1激动剂后，随着Sirt1表达量的上升，NF-κB和炎症因子表达逐渐降低。相反，Sirt1基因沉默后，NF-κB明显被激活。给于烟酰胺单核苷酸(NMN)可以抑制NF-κB依赖的炎症反应并上调Sirt1的表达，即通过负反馈调节来抑制Nampt的上调，这些研究表明Nampt - NF-κB和Sirt1信号通路是NMN治疗DN炎症性纤维化过程的关键信号通路。综上，NMN可能是一种治疗DN炎症性纤维化的潜在药物。
【文献总结】
糖尿病肾病(DN)严重危害人类健康。然而，人们对DN炎症性纤维化的发病机制一直缺乏认识，Nampt作为NAD+合成的关键酶，能够同时作用依赖于Sirt1和NF-κB的两种信号通路。给于NAD+合成前体NMN可以抑制NF-κB依赖的炎症反应并上调Sirt1的表达，即通过负反馈调节来抑制Nampt的上调。因此，NMN可能是一种治疗DN炎症性纤维化的潜在药物。
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【延伸阅读】
NF-κB p65：核因子κB(nuclear factor NF-κB)是一种常见的转录因子，可以被炎症因子、生长因子或趋化因子等激活。常见的炎症因子(包括Interleukin-1β、TNF-α和LPS等)都可以激活NF-κB。NF-κB由两类亚基形成同源或异源二聚体。一类亚基包括p65(也称RelA)、RelB和C-Rel;另一类亚基包括p50和p52。最常见的NF-κB亚基组成形式为p65/p50或p65/p65。
Sirt1：哺乳动物细胞Sirt1 (Sirtuin1)是一种依赖于烟酰胺腺苷二核苷酸(NAD+)的去乙酰化酶，与酵母细胞中与物质代谢和长寿有关的沉默信息调节因子Sir2同源，具有对底物去乙酰化功能的基因。Sirt1通过使底物蛋白的去乙酰化而调控DNA的表达，细胞凋亡，衰老，参与生物体生理或病理过程。
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